RICERCA ITALIANA     

Programma di ricerca

Sistemi e calcoli di ispirazione biologica e loro applicazioni -- BISCA

Università di riferimento

Università degli Studi di PISA - INFORMATICA - ()

Responsabile dell'Unità di ricerca

Pierpaolo Degano

Descrizione

Le attività di ricerca dettagliate sotto seguiranno lo schema temporale presentato nella parte generale. Qui richiamiamo soltanto che la prima fase del progetto durerà per i primi otto mesi. L'unità di Pisa di dedicherà principalmente alla scelta dei sistemi biologici da modellare; alle estensioni dei formalismi che useremo per modellarli; alla progettazione di strumenti per la loro analisi e simulazione. La seconda fase del progetto si protrarrà per i rimanenti sedici mesi. Le attività principali dell'unità di Pisa saranno la modellazione dei sistemi biologici scelti nella prima fase, la validazione della nostra proposta mediante la simulazione di tali modelli, usando gli strumenti prototipali per l'analisi cui disporremo.

Uno dei principali temi di ricerca riguarderà lo sviluppo di un calcolo per la descrizione di cellule biologiche. Le sue primitive di comunicazione e diinterazione ispirate dalla biologia potrebbero aiutare a definire sistemi piú efficienti ed affidabili di agenti di calcolo mobili e concorrenti.

In realtà, i mezzi linguistici di cui disponiamo non sono ancora sufficientemente adeguati per esprimere meccanismi di interazione tipici dei processi biochimici, per esempio per descrivere reazioni biochimiche multiple e simultanee e il loro accadere in differenti siti e compartimenti delle cellule. Verranno sviluppate semantiche qualitative specifiche per esprimere nozioni come causalità tra reazioni e reagenti, effetti di catalizzatori/inibitori e di concentrazione, descrizione di compartimenti e di membrane. Sono anche necessarie la definizione e l'uso di semantiche stocastiche per descrivere fedelmente la velocità delle reazioni biochimiche e gli effetti che su di essa ha la concentrazione dei reagenti nelle soluzioni bio-chimiche.

Realizzeremo un interprete per una variante stocastica del pi-calculus, sfruttando e possibilmente migliorando l'algoritmo stocastico di Gillespie. Questo interprete, inoltre, sarà equipaggiato di strumenti per estrarre dalle computazioni le informazioni utili ai biologi, per esempio la concentrazione di una specifica componente o la frequenza di una particolare interazione. L'interprete sarà quindi accoppiato con librerie statistiche per aiutare l'utente nella raccolta e nell'analisi dei dati degli esperimenti virtuali.

Per quanto riguarda l'attività di specifica, affineremo la descrizione di ViCe e procederemo con ulteriori simulazioni, ponendo particolare attenzione all’emergenza di comportamenti complessi nell’andamento temporale della concentrazione dei metaboliti, in dipendenza di particolari regimi di nutrizione, e dell’esistenza di circuiti di retroazione come elementi di controllo di alcune attività enzimatiche. Tale raffinamento ha l’obbiettivo di avvicinare il più possibile ViCe al comportamento di un procariota reale, e a tal fine il modello di ViCe sarà arricchito dalla specifica di ulteriori vie metaboliche, in modo da realizzare una descrizione in silico di un microrganismo reale, quale
Mycoplasma genitalium o, come target più ambizioso, Escherichia coli. Questo arricchimento del modello consentirà un suo uso come strumento predittivo per la sperimentazione in silico di fenomeni perturbativi dell’equilibrio cellulare, quali il silenziamento genico o l’inibizione
enzimatica. Inoltre, la simulazione dinamica in condizioni perturbate, permetterà di esaminare in silico la possibilità di attivazione di vie metaboliche alternative a quelle bloccate, e l’insorgenza di percorsi metabolici non esplicitamente descritti dalla biochimica classica.



Un secondo importante argomento di ricerca riguarda il Calculus of Looping Sequences (CLS). Lo arricchiremo con nozioni di tempo e probabilità, che sono già stati considerati in altri formalismi e si sono mostrati cruciali per descrivere i sistemi biologici [BCMMT05, BMMT05, PRSS01]. In particolare, ci proponiamo di sviluppare un'estensione quantitativa del calcolo in cui le velocità degli eventi sono descritte come frequenze di applicazione di regole di riscrittura. Questo richiederà inoltre l'estensione delle bisimulazioni già definite per CLS.

Ci proponiamo anche di costruire uno strumento per la simulazione di sistemi descritti da termini CLS e regole di riscrittura. Questo strumento è concepito per l'uso da parte di biologi sia per spiegare che per predire comportamenti di processi biologici. Per provare la validità del simulatore, intendiamo usarlo per studiare sistemi biologici reali in cui le entità possono essere descritte mediante CLS. Per esempio, consideremo sistemi biologici in cui le interazioni tra elementi sulle membrane cellulari giocano un ruolo fondamentale.

Inoltre, intendiamo estendere il nostro calcolo per tenere in consideraizione concetti di topologia [MKLD02,AD06]. Questo perchè le interazioni avvengono soltanto tra cellule adiacenti e quindi c’è bisogno di descrivere la posizione relativa dei siti dell’interazione. Nozioni rilevanti per questi aspetti potrebbero essere, per esempio, la distanza relativa tra le entità o la loro posizione assoluta nell’ambiente.
Anche in questo caso saranno sviluppati opportuni concetti di bisimulazione. Inoltre, intendiamo investigare quali tipi di proprietà verificabili mediante bisimulazione hanno una controparte rilevante nel mondo biologico.


Come ulteriore argomento, ci proponiamo di ottenere analisi capaci di verificare proprietà temporali piú generali di quelle classiche di safety, estendendo la proposta fatta in [GL05]. Esempi di proprietà temporali di cui siamo interessati sono:
- per ciascun cammino di una computazione “appena la molecola A reagisce con la molecola B, non potrà piú interagire con la molecola C”;
- per ciascun cammino di una computazione “la molecola A può apparire soltanto dopo la molecola B”;
- esiste un cammino di una computazione in cui appare la molecola A.
La verifica di tali proprietà richiede analisi abbastanza astratte da essere effettive, ma anche abbastanza concrete da consentire di osservare i possibili comportamenti di un sistema. In altre parole, queste analisi dovrebbero poter approssimare il sistema di transizione che descrive il comportamento del sistemo a tempo di esecuzione. Questo sistema di transizione astratto sarà utilizzato come modello per provare proprietà temporali usando una logica temporale e un relativo algoritmo di inferenza.

Un’altra linea di ricerca riguarda l’estensione dell’approccio di interpretazione astratta per trattare aspetti quantitativi e stocastici. Il nostro scopo è di fornire limiti inferiori e superiori su comportamenti stocastici.