RICERCA ITALIANA     

Programma di ricerca

SINTESI E CARATTERIZZAZIONE FARMACOLOGICA DI NUOVE MOLECOLE SELETTIVE PER IL RECETTORE BENZODIAZEPINICO PERIFERICO UTILI PER LA MODULAZIONE DELLA NEUROSTEROIDOGENESI, PER LA DIAGNOSI DI MALATTIE NEURODEGENERATIVE E PER IL DIREZIONAMENTO DI FARMACI ANTITUMORALI

Università di riferimento

Università degli Studi di BARI - FARMACO CHIMICO - ()

Responsabile dell'Unità di ricerca

Giuseppe Trapani

Descrizione

Fase 1


Per quanto riguarda la ricerca rivolta alla preparazione e valutazione di nuovi derivati con sostituenti polari o con gruppi ionizzabili al fenile presente in posizione 2 della struttura imidazopiridinacetammidica 1 fornendo composti di formula generale 2 [X = Y= Cl, Z = p-OH, p-OCH3, p-OCOCH2NH2-fenil; R1 = R2 = CH3, (CH)2CH3] le fasi previste sono:

1. Sintesi, purificazione e caratterizzazione spettroscopica (IR, NMR, massa) e microanalitica di detti nuovi ligandi; (Tempo previsto:2 anni);
2. Saggi di binding recettoriale (CBR e PBR) con i nuovi ligandi per valutare l'affinità e la selettività; (Tempo previsto: 2 anni);
Per quanto riguarda la ricerca rivolta alla preparazione e valutazione di nuovi derivati con sostituenti polari o con gruppi ionizzabili alla posizione 8 dello stesso nucleo eterociclico fornendo composti di formula generale 3 [X= Z= Cl, Y = NHCOCH2NH2, NHCO(CH2)2COOH; R1 = R2 = CH3, (CH)2CH3] le fasi e i tempi previsti sono analoghi a quelli indicati per i composti 2.

Obiettivi intermedi di questa ricerca:
L’obiettivo intermedio di questa ricerca consiste nella individuazione di ligandi ad alta affinità e selettività per il PBR. In una prima fase è prevista la sintesi dei nuovi ligandi 2 e 3 e parallelamente saranno studiati dalla U.O. di Cagliari per gli aspetti che riguardano gli effetti sulla biosintesi degli steroidi.

Obiettivi finali di questa ricerca:
Individuazione di nuovi ligandi affini e selettivi per il PBR che i) possono essere proficuamente utilizzati per ottenere coniugati di farmaci antitumorali con elevata affinità per il PBR e ii) possono essere utilizzati per sviluppare markers di tomografia di emissione di positroni (PET).

Fase 2
Per quanto riguarda la ricerca rivolta alla sintesi di coniugati con l’Ara C e metotrexato, le fasi previste sono:
1. A partire dai derivati individuati quali più interessanti in Fase 1 saranno studiate le reazioni di coniugazione di questi derivati con l’Ara C e metotrexato. I coniugati così ottenuti saranno caratterizzatati per via spettroscopica (NMR) e microanalitica; (Tempo previsto: 2 anni);
2. Saggi preliminari di binding recettoriale (CBR e PBR) condotti su tali composti per valutare l'affinità e la selettività; (Tempo previsto: 2 anni);
3. Valutazione delle caratteristiche di citotossicità su cellule di glioma e linfoma umano presso il laboratorio del Prof. Gallo; (Tempo previsto: 1 anno);
4. Nello stesso laboratorio del Prof.Gallo i derivati più interessanti individuati in fase 1 saranno valutati insieme a antitumorali clinicamente utili per verificare l’eventuale effetto sinergico dovuto alla possibile apoptosi generata dagli stessi ligandi.

Obiettivi intermedi di questa ricerca:
L’obiettivo intermedio di questa ricerca consiste nella individuazione di coniugati farmaci antitumorali-ligandi del PBR a struttura imidazopiridinacetammidica ad alta affinità e selettività per il PBR da utilizzare per un rilascio sitospecifico a livello di gliomi e linfomi.

Obiettivi finali di questa ricerca:
Individuazione di nuovi coniugati antitumorali aventi affinità e selettività per il PBR da utilizzare per un rilascio sitospecifico a livello di gliomi e linfomi. Ulteriore obiettivo finale di questa ricerca si riferisce alla possibilità di utilizzare questi ligandi per il PBR in combinazione con antitumorali clinicamente utilizzati al fine di aumentarne la citotossicità.

Fase 3
Per quanto attiene alla ricerca rivolta alla sintesi di composti utili per la visualizzazione recettoriale con la PET o con microscopia per fluorescenza, le fasi previste sono:
1 Sintesi e caratterizzazione spettroscopica (IR, NMR, e massa) e microanalitica del ligando 2 (X = Y= Cl, Z = p-OH-fenile R1 = R2 = CH3) e corrispondente derivato metilato 2 (X = Y= Cl, Z = p-OCH3-fenile R1 = H, CH3, R2 = H, CH3) ; (Tempo previsto:1 anno);
2 Sintesi e caratterizzazione spettroscopica (IR, NMR, e massa) e microanalitica dei derivati fluorescenti 4 e 5 utilizzando alcuni ligandi individuati in fase 1 e probes fluorescenti quali l’isotiocianato di fluoresceina o il cloronitrobenzofurazano. (Tempo previsto: 1 anno);
3 Saggi preliminari di binding recettoriale (CBR e PBR) per valutare l'affinità e la selettività; (Tempo previsto: 1 anno);
4 Utilizzo delle desmetil imidazopiridinacetammidi quali composti di partenza della radiosintesi finalizzata all’ottenimento dei corrispondenti [C-11] O–metil-derivati presso il laboratorio del Dr. K.Hatano. Anche i composti fluorescenti saranno valutati in questo laboratorio (Tempo previsto: 2 anni).

Obiettivi intermedi di questa ricerca:
Individuazione dei ligandi da utilizzare utilmente nella radiosintesi e nella marcatura con probes fluorescenti.

Obiettivi finali di questa ricerca:
Individuazione di ligandi utili per la visualizzazione del PBR nella diagnostica per fluorescenza e nella diagnostica per immagini di nuova generazione (PET) caratterizzati da un più favorevole rapporto segnale/rumore rispetto al [C-11]PK11195.