RICERCA ITALIANA     

Ruolo patogenetico del Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) nell'eziologia delle patologie neurodegenerative: dai modelli animali allo studio nell'uomo.

Università degli Studi di Brescia

Abstract

Le neurotropine, di cui il brain-derived neurotrophic factor (BDNF) fa parte, appartengono ad un’unica famiglia di fattori di crescita, implicati nella differenziazione e nella sopravvivenza neuronale durante lo sviluppo del sistema nervoso, e probabilmente conivolti nello sviluppo di malattie neurodegenerative.
Le neurotropine potrebbero svolgere un ruolo cruciale nel trattamento della malattia di Alzheimer (AD) e delle altre patologie neurodegenerative, alla luce del riscontro con trial clinici di un beneficio dalla loro somministrazione.
E’ stato recentemente descritto un polimorfismo funzionale del gene BDNF che consta di un’alterazione missense (G196A). Tale polimorfismo Val/Met del BDNF è stato valutato come possibile fattore di rischio nell’AD, anche se i risultati sono contrastanti, mentre non è mai stato indagato il suo coinvolgimento nell’ambito di altre patologie neurodegenerative. Un suo potenziale ruolo è stato valutato nell’AD proprio in considerazione della maggiore espressione dei livelli di BDNF nell’ippocampo, nella corteccia entorinale e nella neocorteccia temporale, mentre in aree meno coinvolte dalla patologia quali la corteccia frontale, parietale o cerebellare risultano essere ridotti i suoi livelli di espressione.
Nella comprensione dei meccanismi di degenerazione neuronale e del conseguente declino cognitivo risulta di fondamentale interesse lo studio genetico, epigenetico e poststrutturale del BDNF in modo da individuare nuovi >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Alessandro Padovani Università degli Studi di BRESCIA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Questo progetto si propone di valutare il ruolo cruciale delle neurotropine come il BDNF nella genesi delle malattie neurodegenerative. Lo svolgimento del lavoro sarà articolato in due differenti fasi: la prima avrà lo scopo di valutare il ruolo del BDNF in vivo in pazienti affetti da Malattia di Alzheimer (AD) e da altre patologie neurodegenerative come la Malattia Frontotemporale (FTD) o la Malattia di Parkinson (PD). La seconda fase sarà dedicata allo valutazione del ruolo del BDNF mediante l'utilizzo di modelli in vitro o in modelli animali. In particolare, gli obiettivi dello studio saranno i seguenti:

- Studio nell’uomo

1) Selezionare un ampio campione di soggetti con patologie neurodegenerative e un gruppo di controlli sani di pari età per investigare il ruolo della predisposizione genetica all’interno delle varianti del gene BDNF e determinarne il rischio per AD o altre patologie neurodegenerative. Saranno arruolati 320 soggetti (110 AD, 110 controlli sani e 100 pazienti con altre patologie neurodegenerative).
Per questo studio saranno valutati 4 differenti polimorfismi: BDNF Val66Met, BDNF C270T, BDNF G11757C, and BDNF – T633A. Saranno condotte analisi sui singoli SNPs e analisi degli aplotipi.

2) Indagare il ruolo delle varianti epigenetiche, quali la metilazione del gene promotore del BDNF, per determinare il rischio di AD e di altre patologie degenerative come FTD o PD.
Sarà inoltre analizzata la >>>

Risultati parziali attesi

Noi riteniamo che il il programma di ricerca proposto possa rappresentare un importante contenuto per la definizione del ruolo delle neurotropine, come il BDNF, nella Malattia di Alzheimer (AD) e nelle altre patologie neurodegenerative.
Il progetto è suddiviso in 2 fasi. Il primo sarà dedicato all’arruolamento dei casi controllo, dei pazienti con AD e ai pazienti con altre patologie neurodegenerative, come Demenza Frontotemporale (FTD), Malattia di Parkinson (PD) o PD-demenza, e alla preparazione e alla standardizzazione dei protocolli da condividere tra tutte le Unità per quanto riguarda la batteria di test neuropsicologici e per la raccolata dei campioni ematici. Il protocollo di ricerca, basandosi sui criteri di esclusione/inclusione, permetterà di selezionare un largo campione di soggetti sui quali si testeranno gli effetti del BDNF, comparando i risultati con i precedenti dati di letteratura. Sarà condotta l’analisi sui singoli SNPs e l’analisi degli aplotipi nei diversi gruppi di studio, quali pazienti AD, controlli e pazienti affetti dalle altre patologie neurodegenerative. Questo rappresenterà il primo studio sull’argomento (primo risultato). Infatti, l’approccio metodologico basato sull’uso degli aplotipi può fornire maggiori informazioni sull’influenza del gene stesso nella patogenesi di malattia, rispetto al modello classico basato sull’analisi dei singoli polimorfismi. Verranno applicati diversi metodi basati sull’inferenza statistica per stimare la >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

L'identificazione di strategie terapeutiche mirate al trattamento delle malattie neurodegenerative riconosce un obiettivo cruciale nella comprensione dei meccanismi coinvolti nella neuroplasticità ed nella neuroprotezione.
Studi in precedenza effettuati suggeriscono che le patologie neurodegenerative riconoscono una genesi complessa legata alla interazione tra fattori genetici predisponenti, difetti nelle strategie di neuroprotezione e danni che causano infiammazione. Da questo punto di vista, i fattori neurotrofici svolgono un ruolo cruciale poiché specificamente coinvolti nella modulazione della plasticità ippocampale e nei meccanismi di apprendimento.
In particolare il brain-derived neurotrophic factor (BDNF) è un polipepetide che svolge una funzione fondamentale per la sopravvivenza, la differenziazione e la crescita del sistema nervoso centrale e periferico sia durante sia dopo lo sviluppo.
La proteina matura di BDNF deriva da un precursore del BDNF, pro-BDNF ed ha una specifica interazione con il recettore della protein-tirosin chinasi tipo B (trkB), presente sia nella membrana pre- che post-sinaptica.
Studi animali hanno dimostrato che i livelli cerebrali di BDNF incrementano durante il periodo embrionale e nei primi 10-14 giorni dopo la nascita e successivamente subiscono un decremento.
In animali adulti, il BDNF è espresso in tutte le aree cerebrali, in particolare nell’ippocampo; una distribuzione simile con alti livelli di >>>